儿童主要非肿瘤EB病毒感染相关疾病诊治建议

EB病毒（EBV）为疱疹病毒科，属于γ亚科，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒，儿童非肿瘤性EBV感染疾病主要包括传染性单核细胞增多症（IM）、慢性活动性EBV感染（CAEBV）、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（EBV-HLH）。为规范这几种疾病的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会感染学组和全国儿童EB病毒感染协作组特制定儿童主要非肿瘤EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议。

IM

概念

IM由原发性EBV感染所致，其典型临床“三联征”为发热、咽扁桃体炎和颈部淋巴结肿大，可合并肝脾肿大、外周血异型淋巴细胞增高。IM是一种良性自限性疾病，多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症。

临床特点

国内儿童IM发病的高峰年龄为4～6岁。IM的临床特点有：（1）发热：90％～100％的患儿有发热，约1周，重者2周或更久，幼儿可不明显。（2）咽扁桃体炎：约50％的患儿扁桃体有灰白色渗出物，25％的患儿上腭有淤点。（3）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累。80％～95％的患儿有浅表淋巴结肿大，以颈部淋巴结肿大最为常见。（4）脾脏肿大：35％～50％的患儿可伴脾肿大。（5）肝脏肿大：发生率为45％～70％。（6）眼睑水肿：15％～25％的患儿可有眼睑水肿。（7）皮疹：发生率为15％～20％，表现多样，可为红斑、荨麻疹、斑丘疹或丘疹等。

诊断标准

IM的诊断标准见表1。

鉴别诊断

要注意鉴别巨细胞病毒、腺病毒、弓形虫、肝炎病毒、人免疫缺陷病毒及风疹病毒引起的类IM，以及链球菌引起的咽峡炎。根据病原学检查和外周血常规检测可以鉴别。

治疗原则

IM为良性自限性疾病，多数预后良好，以对症治疗为主。

（1）休息：急性期应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎给予护肝降酶等治疗。

（2）抗病毒治疗：阿昔洛韦、伐昔洛韦或更昔洛韦等药物通过抑制病毒多聚酶、终止DNA链的延伸而产生抗病毒作用。抗病毒治疗可以降低病毒复制水平和咽部排泌病毒时间，但并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症的发生率。

（3）抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起超敏反应，加重病情。

（4）糖皮质激素：发生咽扁桃体严重病变或水肿、神经系统病变、心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症的重症患者，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状，3～7 d，一般应用泼尼松，剂量为1 mg/（kg•d），每El最大剂量不超过60 mg。

（5）防治脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作：①限制或避免运动：由于IM脾脏病理改变恢复很慢，IM患儿尤其青少年应在症状改善2～3个月甚至6个月后才能剧烈运动；②进行腹部体格检查时动作要轻柔；③注意处理便秘；④IM患儿应尽量少用阿司匹林退热，因其可能诱发脾破裂及血小板减少。

原发性EBV感染的不典型表现

原发性EBV感染的不典型表现有：（1）无临床表现或仅有类似上呼吸道感染的轻微表现，多见于婴幼儿；（2）临床表现不符合典型IM的临床特征，而以某一脏器受累为主，如间质性肺炎、肝炎及脑炎等。EBV感染几乎可以累及各个脏器。如果血清学证实为EBV原发感染，临床表现以某一脏器损害为主，并除外其他病原所致，则诊断为相应脏器炎症，如肺炎（间质性）、肝炎或脑炎，抗病毒治疗原则参考IM。

1．EBV间质性肺炎：临床表现符合间质性肺炎诊断、EBV血清学检测提示原发性EBV感染且肺泡灌洗液中EBV-DNA检测阳性或EBV编码小RNA（EBERs）原位杂交检测阳性，可以确诊为EBV感染间质性肺炎；若没有肺泡灌洗液中EBV的检测结果，诊断要谨慎。

2．EBV相关性肝炎：由于EBV本身不感染肝细胞和胆管上皮细胞，EBV相关的肝损害往往是EBV感染后淋巴细胞浸润导致的免疫损伤（如IM、CAEBV和EBV．HLH），因此，EBV相关性肝炎诊断要慎重，注意排查其他疱疹病毒性肝炎，如人类疱疹病毒6型等。

3．EBV脑膜炎或脑炎：临床表现符合中枢神经系统感染、EBV血清学检测提示原发性EBV感染，且除外其他原因所致脑炎，或脑脊液EBV-DNA检测阳性，可以确诊为EBV脑膜炎或脑炎。脑脊液EBV特异性抗体检查的结果分析要慎重，一方面该试剂是否适合进行脑脊液检测，另一方面，脑炎患者由于蛋白增加，可能有假阳性。

CAEBV

概念

原发性EBV感染后病毒进入潜伏感染状态，机间质体保持健康或亚临床状态。在少数无明显免疫缺陷间质的个体，EBV感染的T细胞、NK细胞或B细胞克隆间质性增生，可以是寡克隆、单克隆和多克隆性增生，伴间质有EBV持续感染，主要是潜伏Ⅱ型感染，同时存在间质裂解感染，主要是顿挫性感染（abortive infection），即表达有限的裂解感染抗原和潜伏感间质染抗原，较少病毒体（virion）的产生。临床表现为发间质热、肝功能异常、脾肿大和淋巴结肿大等IM症状持间质续存在或退而复现，可发生多脏器损害或间质性肺间质炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为CAEBV。根据间质克隆性增生的感染细胞类型，CAEBV可分为T细胞间质型，NK细胞型和B细胞型，其中T细胞型预后更间质差。CAEBV的发病机制尚不清楚，部分CAEBV病间质例存在穿孔素基因突变。CAEBV预后较差，可并发间质噬血细胞综合征、恶性淋巴瘤、弥散性血管内凝血间质（DIC）和肝功能衰竭等危及生命的并发症。

临床特点

CAEBV的临床表现多种多样，其特征是IM样间质症状持续存在或退而复现，主要有发热、肝脏肿大、间质脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少、贫血、淋巴结肿间质大、蚊虫叮咬局部过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻间质及视网膜炎等。病程中可出现严重的合并症，包括间质噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、淋巴瘤、DIC、肝衰竭、消间质化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、间质心肌炎、间质性肺炎及白血病等。

诊断标准

诊断CAEBV可参考如下标准，见表2。

鉴别诊断

由于CAEBV的临床表现是非特异性的，要注意排除自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷病引起的相似的临床表现。

治疗原则

针对CAEBV的抗病毒治疗无效。应用糖皮质激素、免疫抑制治疗、细胞毒药物化疗、自体细胞毒性T淋巴细胞（CTL）回输或自体造血干细胞移植（auto-HSCT）暂时有效，但大多数患儿会再次复发、疾病进展。

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是CAEBV的最终的治愈性方法，但也存在较高移植相关并发症风险。目前应用的异基因骨髓移植预处理方案分为：清髓性预处理以马利兰（busulphan）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和依托泊苷（VP-16）为主、非清髓性预处理以含CD52单抗为主；而如供者为同胞全合预处理同上，无关供者及单倍体相合供者则需加用氟达拉滨（fludarabine）和抗T淋巴细胞免疫球蛋白（ATG）等药。

在造血干细胞移植前，可参考日本学者的联合化疗方案，控制病情：

第1步：抑制被激活的T细胞、NK细胞和巨噬细胞。泼尼松龙1～2 mg/（kg•d）；VP-16 150 mg/（m²•周）；环孢素（cyclosporin）3 mg/（kg•d），共4～8周。

第2步：清除EBV感染的T细胞和NK细胞。如果EBV载量下降小于1 log值，可重复化疗或用新的化疗方案。

联合化疗方案：（1）改良的CHOP方案（环磷酰胺750 mg/m²，第1天；吡柔比星25 mg/m²，第1、2天；长春新碱2 mg/m²，第1天；泼尼松龙50 mg/m²，第1～5天）；（2）Capizzi方案（阿糖胞苷3 g/m²，每12小时1次，共4次；L-门冬酰胺酶10 000 U/m²，阿糖胞苷输注4 h后静脉输注；泼尼松龙30 mg/m²，第1、2天）；（3）高剂量阿糖胞苷方案（阿糖胞苷1.5 g/m²，每12小时1次，共12次；泼尼松龙30 mg/m²，第1～6天）；（4）VPL方案（VP-16 150 mg/m²，第1天；泼尼松龙30 mg/m²，第1～7天；L-门冬酰胺酶6 000 U/m²，第1～7天）。

在化疗过程中，根据临床特征和EBV载量对疾病状态进行评估，分为活动性疾病和非活动性疾病。如果在化疗期间疾病持续处于活动状态，应尽快进行造血干细胞移植。活动性疾病的定义：存在发热、持续性肝炎、明显淋巴结大、肝脾大、全血细胞减少和（或）进行性皮肤损害，伴外周血EBV载量升高。

EBV-HLH

概念

HLH是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症为特点的临床综合征，是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应综合征。HLH分为两种类型：原发性（或遗传性）HLH和继发性HLH。原发性HLH又包括：（1）家族性HLH（FHL），通常发生在婴幼儿；（2）先天免疫缺陷病相关的HLH，包括X连锁淋巴组织增殖综合征、Chediak-Higashi综合征、格里塞利综合征2型等。继发性HLH是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病、药物等多种疾病的HLH。

EBV-HLH是继发性HLH中最重要的类型，多见于我国、日本等亚洲人群，其病理生理机制为EBV感染的CTL细胞和NK细胞功能缺陷，并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。EBV-HLH的预后较差，病死率超过50％。值得提出的是，部分EBV-HLH病例被证实存在原发性HLH相关性基因如穿孔素、SH2D1A等突变，这些病例实际上属于原发性HLH的范围，而EBV感染在这些病例中主要扮演了触发因素的角色。一些EBV-HLH病例中虽然没有检测到已知HLH相关性基因突变，但并不能完全排除原发性HLH的可能，因为这些病例中可能存在目前尚未确定的基因突变。

临床特点

EBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功能异常、水肿、胸腔积液、腹腔积液、血细胞减少、凝血功能异常及中枢神经系统症状（惊厥、昏迷及脑病等），严重者可出现颅内出血。NK细胞淋巴瘤合并EBV-HLH时有对蚊虫叮咬过敏的症状，表现为被蚊虫叮咬后持续数天的发热、皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞、眶下肿胀等。

诊断标准

EBV-HLH的诊断标准见表3，包括HLH的诊断和EBV感染2个方面。

鉴别诊断

1．原发性HLH：部分原发性HLH也可由EBV诱发，通过临床表现和常规实验室检查很难区分原发性HLH和继发性EBV．HLH。原发性HLH通常在婴幼）时期发病，但成人期发病最终被诊断为原发性HLH的病例也不少见。有家族史和基因筛查阳性可鉴别。

2．淋巴瘤：其临床表现和某些实验室特征和EBV-HLH相似，一些淋巴瘤本身为EBV相关，临床上如果患儿出现异常的淋巴结肿大或结外侵犯的表现，要尽快行淋巴结活检和骨髓活检以仔细鉴别。

3．结缔组织病：最容易合并HLH的是幼年特发性关节炎全身型，可由EBV等感染诱发，如果表现为典型的皮疹、关节炎，临床鉴别不难。部分患儿以HLH起病，临床表现与EBV-HLH不易鉴别，此类患儿病初多表现为白细胞升高、中性粒细胞为主、C反应蛋白明显升高、红细胞沉降率快等高炎症反应，与EBV-HLH不同。

治疗原则

阿昔洛韦等抗EBV治疗无效。除常规的对症支持治疗外，主要依靠化疗和骨髓移植治疗。

（1）化疗：自国际组织细胞协会HLH-94治疗方案应用以来，患者的预后获得很大改善。最新的化疗方案是国际组织细胞病协会在HLH-94方案基础上修订而成的HLH-2004方案，该方案包括VP-16、地塞米松和环孢素，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段。初始治疗完全缓解，且可除外原发性HLH，则停药观察；否则尽快行白细胞HLA配型，寻找相合骨髓供者，暂时进入维持治疗，等待造血干细胞移植。也可参考“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗建议”中治疗方案。

（2）造血干细胞移植治疗：对于家族性HLH、X性连锁淋巴组织细胞增生症和CAEBV合并的EBV-HLH，以及难治复发病例，需要尽快进行造血干细胞移植治疗。

以上内容摘自：中华医学会儿科学分会感染学组,全国儿童EB病毒感染协作组.儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议.中华儿科杂志.2016,54(8):563-568.

指南原文请见“阅读原文”

亲，记得get重要指南？

❤  儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议

回复“巨细胞病毒性疾病”获取指南全文

❤  中国儿童急性感染性腹泻病临床实践指南

回复“急性感染性腹泻病”获取指南全文

❤  先天性肾上腺皮质增生症新生儿筛查共识

回复“先天性肾上腺皮质增生症”获取指南全文

❤  关于儿童粪菌移植技术规范的共识

回复“儿童粪菌移植”获取指南全文

❤  中国儿科超说明书用药专家共识

回复“儿科超说明书用药”获取指南全文